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表觀遺傳大牛何川一路高歌,繼Cell后再登Nature,在表觀遺傳領域又取得新突破

source:TIME:2018-11-02 13:21:45分享到:

iNature

美國作家丹尼爾·凱斯在他最著名的作品之一《獻給阿爾吉儂的花束》中,描述了智商低下的查理,通過手術成為了天才的故事,文中“阿爾吉儂”是一只與查理接受了同樣手術的小鼠?,F在,科學的研究似乎要將這部科幻小說的故事變成現實。2018年10月31日,Nature刊登了上??萍即髮W周濤團隊、芝加哥大學何川團隊以及美國賓夕法尼亞大學宋紅軍團隊的學術論文《m6A facilitates hippocampus-dependentlearning and memory through YTHDF1》,文章論述了m6A對學習和記憶的作用。iNature盤點發現,在短短的一年,何川在Cell,Mol Cell,Cell Research等雜志上發表了7篇關于m6A的文章,在此,我們特將何川研究團隊的這些文章總結于此。


何川



1Nature:m6A通過YTHDF 1促進海馬依賴性學習和記憶


N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳動物信使RNA上最普遍的內部RNA修飾,通過m6A特異性結合蛋白調控修飾轉錄的目的和功能。在神經系統中,m6A數量豐富,功能多樣。在之前的研究中人們得知,m6A標記不同生理過程中協調降解的mRNAs組,但是,在體內m 6A和mRNA翻譯的相關性仍然是未知的。


本文中,研究人員發現,通過結合蛋白YTHDF 1,m6A促進成年小鼠海馬體神經元刺激反應的轉錄的蛋白翻譯,從而促進學習和記憶。敲除Ythdf 1基因的小鼠顯示學習和記憶缺陷以及海馬突觸傳遞受損。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海馬體中的再表達,可以修復行為和突觸缺陷,而海馬體上特異性精確敲除Ythdf 1METTL 3(其編碼了m6A甲基轉移酶復合物中的催化組分)則重現為海馬體缺乏癥。海馬體上mRNAs的YTHDF 1結合位點和m6A 結合位點確定了關鍵的神經元基因。新生蛋白標記和海馬體神經元系繩報告試驗表明,YTHDF 1以神經元刺激依賴的方式促進蛋白質合成??傊?,YTHDF 1有助于翻譯m6A-甲基化神經元mRNAs對神經元刺激的反應,這一過程有助于學習和記憶。



高表達YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和對照(AAV-對照)的AAV結構示意圖。


研究證明,YTHDF 1的缺失損害了海馬體突觸的基礎傳遞和LTP。YTHDF 1的存在可以加速新的蛋白質合成,這是突觸可塑性和記憶形成的長期變化所必需的;Ythdf 1-KO小鼠,刺激依賴的蛋白質合成減弱,導致突觸強化效率較低,達到記憶形成閾值的可能性較低。m6A對翻譯的促進作用可能是通過刺激誘導,如文中對YTHDF 1的作用,這可能代表RNA甲基化依賴的翻譯調節的一個重要方面。


原文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1




2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors


白血病是一種侵襲性惡性腫瘤,通常與激活受體酪氨酸激酶(RTKs)突變有關,包括BCR / ABL,KIT和FLT3等。許多針對這些突變的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)已進入臨床,但迅速獲得對TKIs的抵抗是成功治療白血病的主要障礙。最常被引用的機制是獲得性藥物抗性突變,其損害藥物結合或繞過抑制的RTK信號傳導。然而,這不足以揭示藥物暴露后TKI耐藥性的出現相對迅速的情況。在“藥物假期”之后,抗性表型是可逆的。許多具有抗性的患者也僅表達天然激酶(例如,BCR / ABL)或已經激活平行途徑,涉及癌基因的過度簡化(例如,BCL-2,BCL-6,AXL和MET)。


事實上,最近的研究結果已經將獲得性TKI耐藥性與腫瘤內的細胞異質性和表觀基因組構型的動態變異聯系起來。據推測,異質性腫瘤細胞群中不同的表觀遺傳模式可以在細胞命運決定基因的表達中產生多樣性。通過藥物選擇可以迅速發展。然而,TKI抗性中關鍵表觀遺傳事件的描述遠未完成。


N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳動物mRNA最常見的上皮轉錄組修飾.14,15,16它由甲基轉移酶復合物(如METTL3-METTL14)安裝,可被去甲基化酶清除(如FTO和ALKBH5)。雖然任何特定m6A殘基的確切作用尚不清楚,但21個豐富的證據支持m6A甲基化,一般來說,嚴格調節mRNA穩定性,剪接和/或蛋白質翻譯,從而影響基因表達。一致地,沉默m6A甲基轉移酶(例如,IME4,METTL3的酵母直向同源物)或FTO的敲低改變m6A豐度,重新建?;虮磉_譜和/或轉錄物的可變剪接模式。


盡管最近關于角色的工作m6A在各種生物學過程中的作用,m6A甲基化是否以及如何調節TKI選擇下的細胞命運決定仍然未知。我們假設,暴露于TKI后,m6A甲基化的可逆性質使得攜帶m6A位點的一組增殖/抗凋亡癌基因上調,從而幫助細胞亞群逃避TKI介導的殺傷。為了測試這一點,我們模擬并表征了不同白血病模型中的TKI抗性,并直接在白血病細胞的轉錄組中定位m6A。我們的研究結果表明,內在和誘導型FTO-m6A軸作為表征白血病細胞異質性的新標記,以及白血病細胞產生TKI抗性表型的廣泛防御機制。我們的發現確定了針對FTO-m6A軸預防/根除獲得性TKI耐藥性的可行性。


研究人員的研究結果顯示在酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療期間開發抗性表型取決于白血病細胞中FTO過表達導致的m6A減少。這種失調的FTO-m6A軸預先存在于幼稚細胞群中,這些細胞群具有遺傳同質性,并且響應TKI處理是可誘導/可逆的。具有mRNAm6A低甲基化和FTO上調的細胞在小鼠中表現出更高的TKI耐受性和更高的生長速率。通過FTO失活的m6A甲基化的遺傳或藥理學恢復使得對TKI敏感的抗性細胞。


從機制上講,FTO依賴性m6A去甲基化增強了攜帶m6A的增殖/存活轉錄物的mRNA穩定性,并隨后導致蛋白質合成增加。我們的研究結果確定了m6A甲基化在調節細胞命運決定中的新功能,并證明動態m6A甲基化組是可逆TKI耐受狀態的額外表觀遺傳驅動因子,為癌癥中的耐藥性提供了機制典型范例。





3Cell:m6A可以控制哺乳動物的皮質神經元的發生



由Mett13 / Mett14甲基轉移酶復合物催化產生的N6-甲基腺苷(m6A)是最普遍的mRNA內部修飾。 m6A是否調節哺乳動物的大腦發育是未知的。在這里,我們顯示胚胎小鼠腦中Mettl14敲除下,m6A缺失,延長了神經膠質細胞的細胞周期,并將皮質神經發生延伸到出生后階段;通過Mettl3敲除,也得到了類似的現象。胚胎小鼠皮層的m6A測序顯示,m6A主要富集在轉錄因子,神經發生,細胞周期和神經元分化的mRNA中,m6A標記促進其衰老。進一步的分析發現皮質神經干細胞中以前未被認可的轉錄模式中,m6A信號也調節前腦組織中的人皮質神經發生。小鼠與人類皮質神經發生之間的m6A-mRNA全基因組的比較,揭示了人特異性m6A標記的轉錄本與腦障礙風險基因相關。



亮點


  • m 6 A缺失,導致皮質神經原始細胞的細胞周期延長;

  • 經過比較小鼠及人類的m 6 A圖譜,呈現出保守及獨特性;

  • m 6 A促進標記的神經發生相關的轉錄本被延遲降解;

  • 轉錄本的提前印記對于神經元的發生是必需的。




4Molecular Cell :FTO在細胞核和細胞質中介導的差異m6A,m6Am和m1A去甲基化



已經提出脂肪量和肥胖相關蛋白(FTO)通過全基因組關聯研究(GWAS)與人類肥胖相關聯。已顯示FTO的遺傳變異與食物攝入增加有關,而FTO中的功能喪失突變導致嚴重的生長遲緩和CNS缺陷。


由于這些有趣的表型,已經廣泛致力于鑒定底物和理解FTO的生物學功能。FTO被鑒定為第一種RNA去甲基化酶,其在體外和細胞中催化mRNA中N6-甲基腺苷(m6A)甲基化的逆轉。 m6A是哺乳動物mRNA中最豐富的內部修飾。已知m6Am的m6A部分是FTO的體外底物,最近的研究表明m6Am通過阻止DCP2介導的脫帽和microRNA介導的mRNA降解來穩定mRNA。然而,FTO去除m6Am的功能相關性尚未得到充分探索。


在該項研究組中,何川研究組證實FTO可以從純化的多腺苷酸化RNA中有效地去甲基化m6A和m6Am。何川研究組發現細胞核和細胞質中的FTO定位在細胞類型之間變化,并且FTO在細胞核和細胞質中具有不同的底物庫。何川研究組進一步鑒定了FTO的其他RNA底物,包括tRNA中的N1-甲基腺苷(m1A),U6 RNA中的m6A,以及小核RNA(snRNA)中的內部和帽m6Am。該研究提供了迄今為止FTO介導的RNA去甲基化的最全面的景觀。它揭示了由FTO介導的核與細胞質去甲基化所賦予的先前未被認可的空間調節,其對靶RNA發揮不同的作用。




5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宮內膜癌的致癌機制



N6-甲基腺苷(m6A)是人類最普遍的信使RNA修飾形式。這種修改是可逆的,其生物學效應主要是通過“寫入”、“橡皮”和“讀取”蛋白來介導的。所謂的“寫入”復合物,核心部分為METTL3–METTL14 m6A甲基轉移酶,還包括其他調控因子亞單元,作用是催化m6mRNA甲基化。至少有兩種橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介導了甲基化的逆反應。m6甲基化的轉錄被讀取器蛋白質鎖識別,該蛋白可以調節mRNA前處理、翻譯和退化。在哺乳動物中,m6A依賴的mRNA調節是必不可少的。m6A甲基化的缺陷影響很多的生物過程。特別的是,m6A mRNA甲基化通過影響細胞分化過程中mRNA的轉換而調節干細胞的自我更新和分化,并在胚胎發育過程中對轉錄組的轉換起重要作用。與這些作用一致,m6A mRNA甲基化是一種影響多種癌癥發生和發展的途徑。


m6mRNA甲基化對干細胞和癌細胞生長和增殖有著重要影響。不過,m6A甲基化如何影響細胞生長,哪些基礎途徑和機制介導這些變化仍未完全闡明。本文研究子宮內膜癌中的這個問題,其中測序研究發現了m6A甲基轉移酶亞基METTL 14的頻繁突變。研究人員發現與對應的正常子宮內膜相比,約有70%的子宮內膜腫瘤細胞中m6A甲基化有減少的趨勢。這些減少的m6A甲基化可能是由METTL 14的突變或降低METTL 3甲基轉移酶的表達。通過METTL 14突變或METTL 3下調,降低m6A mRNA在子宮內膜癌細胞中的水平,可促進體外和活體細胞增殖和致瘤性。子宮內膜癌患者腫瘤和細胞系的m6A -seq特征顯示m6A mRNA甲基化可以通過改變影響AKT信號通路的關鍵酶的表達來促進細胞增殖。抑制AKT活化可以逆轉m6A甲基化減少引起的增殖增加。這些結果共同表明了m6A mRNA甲基化為子宮內膜癌的致癌機制,m6A甲基化可以作為AKT信號調節因子。

正常子宮內膜(左)和子宮內膜癌(右)


這些發現可能適用于子宮內膜癌以外由AKT信號增強所導致的其他癌癥。其他類型可以通過AKT激活的腫瘤可以利用異常的RNA甲基化來獲得生存和生長優勢。事實上,也有其他研究觀察到干細胞和癌細胞的增殖隨著m6A甲基化的減少而增加。當這篇論文被審查時,據報道,m6A甲基化會影響AML中AKT的活性,以及腎細胞癌30T細胞分化。雖然本文的結果表明m6A甲基化促進子宮內膜腫瘤發生,其他癌癥也與METTL 3高表達和m6A甲基化增加有關,也可能涉及不同的機制。然而,我們的結果表明,通過m6A甲基化調節AKT的活性,可能是一種影響一系列其他生物過程的一般生長控制機制,這將是未來探索的一個新方向。




6Molecular Cell:Zc3h13調節核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎干細胞自我更新



基因表達調控是生命活動的核心事件之一。RNA化學修飾是基因表達調控的重要手段。RNA m6A修飾廣泛存在于病毒、細菌、單細胞生物和酵母等多個物種中,是真核生物mRNA上發生最為廣泛的內部化學修飾。


Zc3h13與WTAP,Virilizer和Hakai互作


RNA m6A修飾參與調節mRNA穩定性、剪接加工、轉運以及翻譯等一系列mRNA加工代謝過程,對mRNA的命運決定發揮重要作用。越來越多的科學證據顯示mRNA m6A修飾在細胞分化、生物個體發育及癌癥疾病發生等一系列生命過程中具有重要作用,成為近年來表觀轉錄組學的研究熱點之一。


Zc3h13調節mESCs中的mRNA m6A


哺乳動物細胞中約25%的mRNA有m6A修飾,圍繞該修飾的甲基轉移酶復合物、去甲基轉移酶和識別蛋白的研究較多,但是參與該修飾的調控蛋白以及該修飾的位點特異性調控機制依然不完全清楚。在該論文中,研究者報道了Zc3h13是一個調控RNA m6A修飾的新成員。研究發現,在小鼠胚胎干細胞中抑制Zc3h13表達導致mRNA m6A水平顯著降低,且這些下降的m6A主要發生在mRNA的3’端非編碼區域。


Zc3h13控制WTAP,Virilizer和Hakai的核定位


此前,有報道顯示Zc3h13存在于一個進化上保守的復合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探討Zc3h13對m6A調控的分子機制研究中發現Zc3h13對m6A的調節是通過控制復合物成員WTAP/Virilizer/Hakai的細胞定位而發生作用的。抑制Zc3h13表達導致復合物成員WTAP、Virilizer及Hakai蛋白發生由細胞核向細胞質的轉移,同時伴隨甲基轉移酶Mettl3和Mettl14蛋白核內組分的減少,從而抑制m6A的形成。


Zc3h13喪失損害mESC自我更新


有意思的是,在細胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai,Zc3h13的核內定位并不受影響,這提示了Zc3h13在該復合物的細胞定位中具有獨特的作用;同時,也為揭示m6A 修飾的特異調控機制提供了線索。此外,研究者還發現敲低Zc3h13會損害小鼠胚胎干細胞的自我更新潛能并促進細胞的分化,為m6A途徑調節小鼠胚胎干細胞的多潛能性提供了進一步的證據和線索。


文章模型


復旦大學刁建波副研究員、施揚教授、石雨江教授和芝加哥大學何川教授為論文的共同通訊作者。復旦大學生物醫學研究院博士研究生溫菁、呂瑞途和博士后馬紅輝為論文的共同第一作者。




7Cell Research:5-羥甲基胞嘧啶在循環無細胞DNA中的特征是人類癌癥的診斷生物標志物



DNA修飾如5-甲基胞嘧啶(5mC)和5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)是已知影響哺乳動物基因表達的表觀遺傳學標記。鑒于它們在人類基因組中的廣泛分布特性,與基因表達密切相關和高度的化學穩定性,這些DNA表觀遺傳標記可以作為癌癥診斷的理想生物標志物。利用高度敏感和選擇性的化學標記技術,何川等人在這里收集了最近診斷患有結直腸癌,胃癌,胰腺癌,肝癌或甲狀腺癌的患者和來自90個健康個體的正常組織樣品,進行對循環無細胞DNA(cfDNA)5hmC分析。


去甲基化過程

 發現5hmC主要分布在轉錄活性區域,與開放的染色質和活性組蛋白修飾相一致。在cfDNA中鑒定出可靠的癌癥相關的5hmC標簽,這是特定癌癥類型的特征?;?hmC的循環cfDNA生物標志物對結腸直腸癌和胃癌具有高度預測性,優于常規生物標志物,與來自組織活檢的5hmC生物標志物相當。因此,這種新的策略可以導致從血液樣本的分析中發展有效的,微創的癌癥診斷和預后方法。


癌細胞釋放DNA到血液


胞嘧啶甲基化(形成5-甲基胞嘧啶,5mC)是影響基因表達的公認的表觀遺傳學修飾【1,2】。 DNA的5mC重構在哺乳動物發育和細胞分化以及癌癥發生,進展和治療反應過程中廣泛使用【3,4】。哺乳動物基因組中的活性去甲基化是由將5mC修飾氧化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)【5,6】,以及進一步轉化為5-甲?;奏ぃ?fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)的TET家族的雙加氧酶完成【7,8,9】。 “中間”5hmC不僅標志著活躍的去甲基化,而且還是一個相對穩定的DNA標記,具有不同的表觀遺傳角色【2,10-15】。 5hmC在各種哺乳動物細胞和組織中最近的全基因組測序圖譜支持其作為基因表達的標記的作用【16-21】;它在增強子,gene body和啟動子富集,5hmC的變化與基因表達水平的變化相關【22,23】。


高通量測序


來自循環血液中不同組織的無細胞DNA(cfDNA)的發現對臨床具有革命性的潛在應用【24】?;谝后w活檢的生物標志物和檢測工具與現有的診斷和預后方法相比具有顯著的優勢,包括微創。因此,他們具有成本效益的潛力,可以促進更高的患者依從性和臨床便利性,從而實現動態監測【25】。


人類癌癥的cfDNA中,檢測5hmC的生物標志物


腫瘤相關的cfDNA體細胞突變已經顯示與腫瘤組織共享,盡管低的突變頻率和缺乏來源組織的信息阻礙了檢測的敏感性。 5mC和5hmC來自液體活組織檢查的cfDNA可以作為平行或更有價值的生物標志物,用于人類疾病的非侵入性診斷和預后,因為它們概括了相關細胞狀態中的基因表達變化。如果可以靈敏地檢測這些胞嘧啶修飾模式,則可以鑒定疾病特異性生物標志物,用于早期的腫瘤檢測,診斷和預后。


5hmC在癌細胞的差異化富集


高通量測序是檢測全基因組胞嘧啶修飾模式的理想平臺。全基因組亞硫酸氫鹽測序或替代方法已應用于生物標志物研究【26-28】。組織和癌癥特異性甲基化位點在跟蹤來自循環血的來源組織中,表現出有希望的潛力。然而,5mC主要作為人類基因組中高背景水平的抑制性標記,并且其用亞硫酸氫鹽處理的測序一直受到廣泛的DNA降解。利用羥甲基的存在,選擇性化學標記可應用于使用低水平的DNA以高靈敏度檢測5hmC。在這里,何川等研究組建立了5hmC臨床診斷技術,用于cfDNA 5hmC分析。顯示顯示cfDNA的5hmC差異富集,是實體瘤的優秀標記。


胰腺癌5hmC分布狀況


癌癥cfDNA的動態在很大程度上還不清楚。在簡化的模型情況下,腫瘤組織的gDNA被釋放到血漿中并且經歷降解,達到與來自正常健康組織的背景cfDNA類似的平衡?;蜃禺愋?hmC修飾似乎是5hmC水平的主要決定因素,具有組織特異性,然后癌癥狀態增加額外的變化層。這些組織,以及在較小的程度上腫瘤組織釋放的DNA中的癌癥特異性信號,略微改變背景血漿cfDNA的5hmC修飾譜。從腫瘤組織中釋放的cfDNA越多,轉移越大,給區分腫瘤來源的生物學和臨床變化提供了更大的能力。因此,整合來自不同組織類型的gDNA的5hmC概況,以實現對癌癥生物標志物的疾病特異性的未來評估,將是至關重要的。


胃癌中5hmC分布狀況


此外,實體瘤由癌干細胞和癌細胞組成,在由白細胞,間充質細胞和細胞外基質構成的微環境中。腫瘤進展啟動了以缺氧和血管形成為特征的局部環境的變化梯度。在生長的腫瘤及其周圍的細胞內,可能存在廣泛的變異性,使得某些類型的細胞傾向于凋亡并將DNA釋放到循環中。


血漿cfDNA中觀察到癌癥相關5hmC變化的起源


何川等研究組預計在血漿cfDNA中觀察到的5hmC的癌癥相關變化是由腫瘤組織內或周圍的不同組細胞貢獻的。腫瘤相關組織的單細胞或細胞類型特異性5hmC分析和使用適當的細胞類型標記物,將揭示這些修飾的細胞特異性的程度和分布,并進一步闡明有助于在血漿cfDNA中觀察到癌癥相關的5hmC變化。這是這個學科所要達到的意圖,同時也是未來的發展方向。



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